La historia sigue a Jesse Custer, un predicador de Texas que queda fusionado con Génesis, una poderosa entidad nacida de la unión entre un ángel y un demonio. Dotado de una voz capaz de obligar a cualquiera a obedecer sus órdenes, emprende un viaje por Estados Unidos para encontrar a Dios y exigirle explicaciones por haber abandonado la Creación. En el camino lo acompañan Tulip O'Hare y Cassidy.